GİRİŞ
Sıtma, çoğunlukla anofel cinsi dişi sivrisineklerin insanları sokması ile bulaşan paraziter bir hastalıktır. Hastalık etkeni olan türler, P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae ve P. knowlesi olup mortalite oranı en yüksek olan tür P. falciparum’dur. Dünya Sağlık Örgütü’nün yayımladığı 2022 yılı Dünya Sıtma Raporu’na göre, 2021’de dünya çapında tahmini 247 milyon sıtma olgusu ve 619 bin sıtmaya bağlı ölüm gerçekleşmiştir. Ülkemizde her yıl ortalama 200-250 yurt dışı kaynaklı sıtma olgusu bildirilmekte olup bu olgularının yaklaşık %75’i P. falciparum sıtmasıdır (1). Aynı rapora göre Türkiye’de 2013 yılından beri yerli sıtma olgusu görülmemektedir. Ancak 2023 yılında uzun yıllar sonra ilk kez Manisa ilinde lösemi ön tanısı ile takibe alınan ve yurt dışı seyahat öyküsü olmayan 14 yaşındaki kız hastada P. vivax kaynaklı yerli sıtma olgusu rapor edilmiştir (2).
Yüksek endemisite bölgelerinde koenfeksiyonlar şeklinde de görülebilen sıtma enfeksiyonun, salmonelloz gelişimini kolaylaştırdığı, sıtma ve Salmonella koenfeksiyonunun mortaliteyi belirgin oranda artırdığı gösterilmiştir (2). Salmonelloz, besin veya suyun taşıyıcı kaynaklı fekal kontaminasyonu ile, sanitasyon alt yapısının yetersiz olduğu aşırı kalabalık ve yoksul bölgelerde yayılabilen, karın ağrısı, ishal ve ateş gibi gastrointestinal semptomlarla ilişkili bakteriyel bir hastalıktır (3).
Bu olguda, Uganda’da P. falciparum ve Salmonella Typhi tanısı alan, eksik tedavi gören ve tedavi sonrası Türkiye’de tekrar klinik semptomların başlaması nedeniyle tarafımızca tedavi edilen bir hasta ele alınmıştır.
OLGU SUNUMU
Üşüme-titreme, ateş ve ishal şikayetleri ile acil servisimize başvuran 51 yaşındaki erkek hastanın 2 gün önce Uganda’dan döndüğü, orada P. falciparum ve Salmonella Typhi’ye bağlı tedavi aldığı öğrenildi. Hastanın öyküsünden ve sunduğu sağlık raporlarından, su sondaj işçiliği nedeniyle Uganda’ya gittiği, gitmeden önce herhangi bir kemoproflaksi almadığı, üşüme-titreme, ishal, bulantı-kusma, ateş şikayetleriyle Afrika’da yerel bir hastaneye başvurduğu ve hızlı tanı testi ile P. falciparum tanısı aldığı ayrıca hastanın diğer tetkiklerinde Salmonella Typhi IgM/IgG’nin pozitif saptandığı görüldü. Hastaya aynı gün tedavi başlandığı ve 1x1 doz 3 gün IM artesunat, p-alaxin ve seftriaksion-avibaktam uygulandığı, üç gün sonunda ise bir hafta kullanması için sefiksim ve parasetamol verilerek taburcu edildiği öğrenildi.
İleri tetkik ve tedavi takibi açısından servisimize yatırılan hastada benzer şikayetlerin gelişmesi üzerine, rekürrens düşünülüp aynı zamanda diğer enfeksiyon sebeplerini de kapsayacak ayrıntılı tetkikler istendi. Hasta kurumumuza başvurduğunda kan değerleri, beyaz kan hücresi (WBC): 3,6 x103/µL, trombosit sayımı (PLT): 53 x103/µL, hemoglobin (HGB): 15,6 g/dL ve C-reaktif protein (CRP): 87 mg/dL idi. Hastadan alınan kan örneğinden hazırlanan kalın damla/ince yayma preparatlarında %3-5 oranında, P. falciparum ile uyumlu, bir eritrosit içinde birden fazla sayıda yerleşmiş, çift taşlı yüzük morfolojisinde, genç trofozoitler görüldü (Şekil 1a).
Hastanın tam kan örneğinden genomik DNA izolasyonu Qiagen DNeasy Blood and Tissue (Qiagen, Germany) kiti kullanılarak yapıldı. İzole edilen DNA örneği, Plasmodium tespiti ve tür tayini amacıyla Manisa Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Parazitoloji Anabilim Dalı’nda Fast-track FTD Malaria Differantiation (Fast-track, Luxembourgh) gerçek zamanlı multipleks polimeraz zincir reaksiyon kiti ile çalışıldı ve etkenin P. falciparum olduğu doğrulandı (Şekil 2).
İl Sağlık Müdürlüğü ile hemen iletişime geçilerek hasta için artemeter-lumefantrine temin edildi. Aynı zamanda hastadan alınan tam kan örneği ve 2 adet ince yayma preparatı Sağlık Bakanlığı Ulusal Parazitoloji Referans Laboratuvarı’na gönderildi. Hastanın Uganda’da yapılan tetkiklerinde Salmonella Typhi pozitifliği de olduğundan, tedavi rejimi, 5 gün 2x4 artemeter-lumefantrine tb ve 1x2 gr intravenöz seftriakson şeklinde düzenlendi. Hastanın kabulünde gece takiplerinde üşüme-titreme ateş atakları oldu. Hasta parasetamol verilerek rahatlatıldı, salmonellozun takibi bakımından kan ve dışkı örnekleri antibiyotik tedavisi verilmeden önce kültür incelemesine alındı. İlk tedavi dozu verildikten 6 saat sonra yapılan ince yaymada genç trofozoit oranı %3 olarak saptandı (Şekil 1b). Hastanın gün içinde ishal, üşüme-titreme ataklarının azaldığı gözlemlendi. Fizik muayene bulguları normal olup, splenomegali saptanmadı. Tedavinin 2. gününde sabah ve akşam alınan ince yaymalarda genç trofozoit oranı <%1 olarak saptandı. Tedavinin 3, 4 ve 5. günlerinde alınan ince yaymalarda P. falciparum ile enfekte eritrosit görülmedi. Plasmodium falciparum tanımız, üç gün sonra referans laboratuvardan gelen sonuç ile de doğrulandı. Hastadan alınan kan ve dışkı kültürlerinde Salmonella üremesinin olmaması, hastanın Uganda’da aldığı Salmonella tedavisinin etkili olduğunu düşündürdü. Tedavinin 5. gününde taburcu olmak isteyen hasta, tedavi red formu imzalayıp ayrıldı. Hastanın ayrılışında siprofloksasin 2x750 mg tablet reçete edildi. Hastaya bir günlük daha artemeter-lumefantrine verilip iki gün sonra kontrol için çağrıldı. Kontrole gelen hastanın kan değerleri, WBC: 5,5 x103/µL, PLT: 184 x103/µL, HGB: 19,1 g/dL, CRP: 21 mg/dL idi. İnce yayma preparatlarında P. falciparum ile enfekte eritrosit görülmedi. Hastada, üşüme-titreme, ateş ve ishal semptomlarının tamamen geçtiği kaydedildi. Ancak hastanın alt ekstremitelerinde tedavi sonrası gelişen peteşiyel döküntüler görüldü (Şekil 3). Hastanın merkezimize başvurusunu takip eden 20. günde son kontrolleri yapıldı ve kan değerleri WBC: 6,5 x103/µL, PLT: 323 x103/µL, HGB: 14.1 g/dL, CRP: 6 mg/dL, prokalsitonin: 0,2 şeklinde normale döndü. İnce yaymada da enfekte eritrositler görülmedi.
TARTIŞMA
Küresel ısınma, kuraklık ve bölgesel savaşların tetiklediği göçler, seyahat ve sezonluk işçiler sebebiyle, endemik olmayan bölgelerde sıtma insidansının arttığı görülmektedir. Ülkemiz, Ortadoğu ülkelerinden gelen mültecilerin göç güzergahında yer aldığı için sıtmanın yayılım riski açısından önem arz etmektedir (4). İzmir’de Zorbozan ve ark. (5) atipik görünümlü P. falciparum ve P. vivax olmak üzere iki import olgu bildirmiştir. Manisa’da Tünger ve ark. (6), bir P. falciparum/P. vivax miks olgusu, Kütahya’da Mıstanoğlu-Özatağ ve ark. (7) ise P. falciparum kaynaklı altı olgu bildirmiştir. Hatay ilinde 2008-2017 yılları arasında rapor edilen sıtma olgularını derleyen Şahin ve ark. (8), tamamı import olan 75 olgunun 72’sinin 2010-2017 yılların arasında tanı aldığını bildirmiştir. Benzer şekilde Beşli ve ark. (9) tarafından İstanbul’da 2002-2017 yılları arasında görülen import olguların değerlendirildiği bir çalışmada, toplam 42 olgu bildirilmiş ve bu olguların 36’sı 2010-2017 yılları arasında görülmüştür. Ser (10), Antalya’da 2012-2017 yılları arasında, 29’u P. falciparum, dördü P. vivax, ikisi P. ovale ve biri ise P. malaria olmak üzere toplam 36 import olgu bildirmiştir. 2019 yılı içinde dört import olgu Keskin ve ark. (11) tarafından sunulmuş, olguların ikisi P. falciparum, ikisi ise P. vivax olarak bildirilmiştir. Kazancıoğlu ve Bodur (12) Ankara’da, 2010-2018 yılları arasında takip edilen 22 import sıtma olgusunu retrospektif olarak değerlendirmiş, hastaların 18’inde etken türün P. falciparum, 4’ünün ise karışık enfeksiyon olduğunu rapor etmiştir.
Dünya Sağlık Örgütü 2022 Sıtma Raporu’na göre ülkemizde de 2010-2020 yılları arasında 2.375 import olgu gözlemlenmiştir (1). Sağlık Bakanlığı’na göre ise, yıllık ortalama 200-250 import sıtma olgusu görülmekte ve bunların %75’inin P. falciparum sıtması olduğu ve yine ortalama bir-dört kişinin P. falciparum nedeniyle hayatını kaybettiği ifade edilmektedir (13). Ülkemizde her yıl import P. falciparum olgularının görülüyor olması ve artemisin dirençli suşların Doğu Afrika’da (Ruanda ve Uganda’nın bazı bölgelerinde) görülmeye başlanması durumun ciddiyetini ortaya koymaktadır. Direncin P. falciparum kelch 13 geninde (PfK13) meydana gelen mutasyonlarla ilişkili olduğunu gösteren kanıtlar mevcuttur. Artemisinin direnci ilk olarak 2009 yılında Kamboçya’nın batısındaki Pailin eyaletinde rapor edilmiştir. Artemisinin dirençli P. falciparum, Kuzey Kamboçya, Kuzeydoğu Tayland ve Güney Vietnam’a yayılmış ve genişlemiştir. Kısa süre sonra kombinasyon tedavilerinde kullanılan ikinci ilaç olan piperaquine’e karşı dirençle ilişkili kanıtlar da ortaya çıkmaya başlamıştır. Ayrıca, PfK13- mutasyonları Kuzey Hindistan’da rapor edilmiş ve Papua Yeni Gine, Ruanda, Etiyopya ve Sahra altı Afrika’nın diğer bölgelerinde de gösterilmiştir (14). Ülkemizin, bu bölgelerden Avrupa’ya doğru olan göç yollarının üzerinde yer alması, iklim değişikliğine bağlı olarak vektörlerin aktif kalma süresinin artması ve anofellerin vektörel kapasitelerinin değişmesi gibi faktörler, dirençli P. falciparum izolatlarının ülkemizde görülme riskini artırmaktadır. Bu nedenle sıtma enfeksiyonunun, endemik bölgelerden gelen kişilerde mutlaka sorgulanması ve akılda tutulması gerekmektedir.
Antimalaryal ilaçlara karşı direncin gelişmesinde en önemli nedenlerden bir de eksik verilen veya yarım kalan tedavilerdir. Özellikle ekonomik olarak zayıf olan Afrika ülkelerinde antimalaryal ilaçların yüksek maliyeti önemli bir sorun oluşturmaktadır. Ülkemizden bu bölgelere çalışmak için giden vatandaşlarımız sıtma ile enfekte olduğunda, sıklıkla yerel sağlık kuruluşları tarafından eksik tedavi verilerek ülkemize gönderilmektedir. Hastalar ilk tedavinin verdiği rahatlama ile hastalığı önemsememekte ve çoğunlukla enfeksiyon tekrarlamaktadır. Antimalaryal ilaç ile bir kez karşılaşmış olan parazit, tedavi tamamlanmadığında direnç geliştirme potansiyeli taşımaktadır. Olgumuzda olduğu gibi hastaya Uganda'da 3 gün 1x1 artesunat IM olarak verilmiş ve tedaviden yaklaşık iki hafta sonra hastalık belirtileri tekrar görülmüştür. Hasta kurumumuza başvurduğu anda yapılan ilk yayma örneklerinde %3-5 civarı parazitemisi mevcuttu. Ülkemizde geçerli olan P. falciparum tedavi rejimi kapsamında hastaya 5 gün 2x4 artemeter-lumefantrine tb verildi ve parazitemi 3. günde negatifleşti. 5. güne kadar alınan yaymalarda ve 20. gün alınan kontrol yaymasında parazit görülmedi ve hasta başarıyla tedavi edildi.
Koenfeksiyon ile birlikte görülen sıtma olgularında, enfeksiyonun maskelenerek atlanmaması için gerekli farkındalığın yaratılması esastır. CRP ve prokalsitonin gibi enflamasyon belirteçleri, bakteriyel enfeksiyonlu hastaların yanı sıra P. falciparum sıtmasında da yükselebilmekte ve bu belirteçlerin ayırt edilmesini klinik bir zorluk haline getirmektedir. Ateşin yanı sıra, sıtma hastaları genellikle pnömoni veya bakteriyel ishal gibi çeşitli spesifik olmayan klinik belirtilerle sağlık kurumlarına başvurabilmektedir (15).
Sıtma parazitlerinin ve Salmonella spp. türlerinin coğrafi olarak örtüşmeleri, özellikle sıtmanın endemik olduğu tropik bölgelerde bu iki patojenin birlikte enfeksiyonuna yol açabilir. Literatürdeki çalışmalar, P. falciparum sıtması görülen hastalarda bakteriyel koenfeksiyon insidansının düşük olduğunu göstermektedir (16). Bu olguda hastanın geldiği bölgede sıtma tanısı ve tedavisi almış olması, ilk olarak sıtma enfeksiyonun sorgulanmasını ve tedavinin erken başlamasını sağlamıştır. Ancak daha önceden tanı almayan ve koenfeksiyon şeklinde sağlık kurumlarına başvuran hastalarda sıtma maskelenebilir ve geç tanı konmasına bağlı olarak daha ciddi sorunlar ortaya çıkabilir. P. falciparum ve Salmonella Typhi koenfeksiyonu mortal seyredebileceğinden, hastada enterik semptomlar da eşlik ediyorsa koenfeksiyon ihtimali göz ardı edilmemelidir (2). Chilongola ve ark. (17) tarafından Kuzey Tanzanya’da yapılan bir çalışmada, 128 hastanın 31’inde (%24,2) P. falciparum ve 17’sinde (%13,3) S. Typhi enfeksiyonu pozitif bulunmuştur. P. falciparum-Salmonella Typhi koenfeksiyonu sadece Bondo bölgesinde 6 hastada (%9,5) tespit edilmiştir. Bazı çalışmalarda, non-tifoidal Salmonella (NTS) enfeksiyonunun tifoidal Salmonella veya diğer bakteriyemi enfeksiyonlarına kıyasla şiddetli anemi ve sıtma ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, NTS enfeksiyonlarının daha önce antimalaryal tedavi görmüş olma ve sıtma komplikasyonları (şiddetli anemi, sarılık ve hipoglisemi) ile ilişkili olduğu da rapor edilmiştir (18). Ülkemizde ise, Sümer ve ark. (19), tarafından Pakistan’a iş seyahati yapan bir hastada sıtma ve Salmonella koenfeksiyonu bildirilmiştir.
SONUÇ
P. falciparum her yaştaki eritrositleri enfekte ederek ciddi mortaliteye yol açabileceğinden,
P. falciparum sıtmasında erken tanı ve tedavi çok önemlidir. Özellikle endemik bölgelere seyahat öyküsü ve tekrarlayan yüksek ateş, üşüme-titreme, karın ağrısı şikayetleri olan hastalarda sıtma ön planda düşünülmeli ve endemik bölgelere seyahat öncesi kemoproflaksi başlanmalıdır. Riskli ve sıtmanın endemik olduğu bölgelerden gelen hastalarda sıtma tanısı konulsa da bizim olgumuzda da olduğu gibi, koenfeksiyon varlığı açısından ateşli dönem ön planda olmak üzere kan kültürlerinin ve olası tüm enfeksiyonlara yönelik tetkiklerin yapılması gerektiği mutlaka akılda tutulmalıdır.
*Etik
Hasta Onayı: Bu olguda hastanın yazılı onamı alınmıştır.
*Yazarlık Katkıları
Cerrahi ve Medikal Uygulama: D.T.E., O.Y., Konsept: D.T.E., Y.Ö., Dizayn: D.T.E., Y.Ö., Veri Toplama veya İşleme: D.T.E., Y.Ö., Analiz veya Yorumlama: D.T.E., Y.Ö., O.Y., M.Ü., Literatür Arama: D.T.E., Y.Ö., O.Y., M.Ü., Yazan: D.T.E., Y.Ö.
Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.
Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.