Öz
Amaç
Günümüzde sıtma, 619.000 ölümle en çok ölüme neden olan paraziter hastalık olmaya devam etmektedir. Sıtmaya neden olan Plasmodium parazitlerinin hem insanlarda hem de dişi Anopheles sivrisineklerinde ayrı yaşam döngüleri vardır ve bu süreç boyunca çeşitli biçimlerde var olurlar. Hastalığın gözlemlenmesinin temel nedeni, merozoitlerin eritrositleri istila ederek varlıklarını sürdürmeleridir. Mevcut ilaçlar parazitin hemoglobini sindirme yeteneğini etkiler. İlaç direnci de bu süreçte yer alır. Bu çalışmada, ilaç direncinden kaçınmak için yeni ilaç adayı molekülleri geliştirmeye odaklanılmıştır. İlaç direncinden kaçınmak için amaç, merozoitlerin eritrositleri istila etmesini önlemekti.
Yöntemler
Merozoitlerin eritrositlere invazyonu birkaç aşamadan oluşur: Tutunma, deformasyon, apikal bağlantı oluşumu ve sıkı bağlantı oluşumu. Bu amaçla, MSP1, pvDBP, phRH5, AMA1 gibi istilacı proteinler ile adaylar arasında kenetleme hesaplamaları yapılmıştır. Malaria box setinden elde edilen adaylar, fizikokimyasal özelliklerini belirlemek için Spartan’14 programında konformasyonel tarama ve geometri optimizasyonuna tabi tutulmuştur. AutoDock Vina’dan elde edilen sonuçlara göre, her protein için bağlanma afiniteleri ile adayların hesaplanan fizikokimyasal parametreleri arasındaki ilişkiyi incelemek için çoklu regresyon analizleri yapıldı.
Bulgular
Dört farklı protein için incelenen 200 molekülün regresyon çalışmasında DBP için 108, MSP1 için 96, AMA1 için 90 ve RH5 için 96 molekül dahil edilmiş olup tüm proteinler için 21 tane ortak molekül olduğu gözlenmiştir.
Sonuç
Yirmi bir molekül çalışılan proteinlerle korelasyon gösterdi. Bu moleküller arasında, bağlanma afiniteleri, fizikokimyasal özellikleri ve SwissADME değerleri açısından MMV019074, MMV019662 ve MMV665881 aday ilaç öncüleri olarak önerildi.
Anahtar Kelimeler: Kenetleme, eritrosit, sıtma, malaria box, merozoite
Kaynakça
Somer PDA. Sıtma (Malarya) ve tedavisi. Pediatri. 2018; 10: 35-40.
Wilder BK, Vigdorovich V, Carbonetti S, Minkah N, Hertoghs N, Raappana A, et al. Anti-TRAP/SSP2 monoclonal antibodies can inhibit sporozoite infection and may enhance protection of anti-CSP monoclonal antibodies. NPJ Vaccines. 2022; 7: 58.
Lu C, Song G, Beale K, Yan J, Garst E, Feng J, et al. Design and assessment of TRAP-CSP fusion antigens as effective malaria vaccines. PLoS One. 2020; 15: e0216260.
Putaporntip C, Kuamsab N, Rojrung R, Seethamchai S, Jongwutiwes S. Structural organization and sequence diversity of the complete nucleotide sequence encoding thePlasmodium malariae merozoite surface protein-1. Sci Rep. 2022; 12: 15591.
Wright GJ, Rayner JC.Plasmodium falciparum erythrocyte invasion: combining function with immune evasion. PLoS Pathog. 2014; 10: e1003943.
Garrido-Cardenas JA, González-Cerón L, Manzano-Agugliaro F, Mesa-Valle C.Plasmodium genomics: an approach for learning about and ending human malaria. Parasitol Res. 2019; 118: 1-27.
Wicht KJ, Mok S, Fidock DA. Molecular mechanisms of drug resistance inPlasmodium falciparum malaria. Annu Rev Microbiol. 2020; 74: 431-54.
Yahata K, Hart MN, Davies H, Asada M, Wassmer SC, Templeton TJ, et al. Gliding motility ofPlasmodium merozoites. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021; 118: e2114442118.
Chandramohanadas R, Basappa, Russell B, Liew K, Yau YH, Chong A, et al. Small molecule targeting Malaria merozoite surface protein-1 (MSP-1) prevents host invasion of divergent plasmodial species. The J Infect Dis. 2014; 210: 1616-26.
Chitarra V, Holm I, Bentley GA, Pêtres S, Longacre S. The crystal structure of C-terminal merozoite surface protein 1 at 1.8 Å resolution, a highly protective malaria vaccine candidate. Molecular Cell. 1999; 3: 457-64.
Batchelor JD, Malpede BM, Omattage NS, DeKoster GT, Henzler-Wildman KA, Tolia NH. Red blood cell invasion byPlasmodium vivax: structural basis for DBP engagement of DARC. PLoS Pathog. 2014; 10: e1003869.
Tolia NH, Enemark EJ, Sim BKL, Joshua-Tor L. Structural basis for the EBA-175 erythrocyte invasion pathway of the Malaria parasitePlasmodium falciparum. Cell. 2005; 122: 183-93.
Malpede BM, Lin DH, Tolia NH. Molecular basis for sialic acid-dependent receptor recognition by thePlasmodium falciparum invasion protein erythrocyte-binding antigen-140/BAEBL. J Biol Chem. 2013; 288: 12406-15.
Chen L, Xu Y, Healer J, Thompson JK, Smith BJ, Lawrence MC, et al. Crystal structure of PfRh5, an essentialP. falciparum ligand for invasion of human erythrocytes. Elife. 2014; 3: e04187.
Wang G, MacRaild CA, Mohanty B, Mobli M, Cowieson NP, Anders RF, et al. Molecular insights into the Interaction betweenPlasmodium falciparum apical membrane antigen 1 and an invasion-inhibitory peptide. PLoS One. 2014; 9: e109674.
Richard D, MacRaild CA, Riglar DT, Chan JA, Foley M, Baum J, et al. Interaction betweenPlasmodiumfalciparum apical membrane antigen 1 and the rhoptry neck protein complex defines a key step in the erythrocyte invasion process of malaria parasites. J Biol Chem. 2010; 285: 14815-22.
Normand BVL, Tonkin ML, Lamarque MH, Langer S, Hoos S, Roques M, et al. Structural and functional insights into the Malaria parasite moving junction complex. PLoS Pathog. 2012; 8: e1002755.
Dans MG, Weiss GE, Wilson DW, Sleebs BE, Crabb BS, de Koning-Ward TF, et al. screening the medicines for Malaria venture pathogen box for invasion and egress inhibitors of the blood stage ofPlasmodiumfalciparum reveals several inhibitory compounds. Int J Parasitol. 2020; 50: 235-52.
Berman HM, Westbrook J, Feng Z, Gilliland G, Bhat TN, Weissig H, et al. The protein data bank. Nucleic Acids Res. 2000; 28: 235-42.
Trott O, Olson AJ. AutoDock vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J Comput Chem. 2010; 31: 455-61.
Discovery studio modeling environment. San Diego: Dassault Systèmes: Dassault Syst`emes BIOVIA; 2016.
Voorhis WCV, Adams JH, Adelfio R, Ahyong V, Akabas MH, Alano P, et al. Open source drug discovery with the malaria box compound collection for neglected diseases and beyond. PLoS Pathogens. 2016; 12: e1005763.
Spartan’14, Wavefunction, Inc., Irvine, CA. Available from: https://www.wavefun.com/
Daina A, Michielin O, Zoete V. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Sci Rep. 2017; 7: 42717.
Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Deliv Rev. 2001; 46: 3-26.
Microsoft Corporation. (2018). Microsoft Excel. Available from: https://office.microsoft.com/excel
