Öz
Amaç
Antimikrobiyal direnç insanlık için gerçek bir tehdittir. Beş değerlikli antimon bileşiklerinin günümüzde Hindistan gibi ülkelerde leishmaniasis tedavisinde etkili olmadığı bildirilmektedir. Son zamanlarda dünya çapında yeni tedavi seçenekleri değerlendirilmektedir. Antimikrobiyal peptitler (AMP) geniş spektrumları, hızlı etkinlikleri ve düşük direnç riskleri nedeniyle önde gelen antibiyotik adaylarıdır. Katelisidinler, pozitif yüklü membranları üzerinden bakteri, mantar ve protozoonlara karşı iyi belgelenmiş antimikrobiyal aktivitelere sahip AMP’lerdir. Burada, “katelisidin benzeri helikal peptidler” (CLHP) tasarlamayı ve bunların Leishmania tropica üzerindeki anti-leishmanial etkinliklerini in vitro olarak meglumin antimoniate (MA) ile karşılaştırmayı amaçladık.
Yöntemler
Toplam beş çalışma [TN-1-5] ve iki kontrol antimoniat (MA) ve ilaçsız) grubu oluşturuldu. Kriyoprezerve edilmiş L. tropica izolatı çözüldü ve Novy-MacNeal-Nicolle ve ardından RPMI besiyerlerinde kültüre edildi. Beş farklı CLHP (TN1-5) dimetil sülfoksit içinde seyreltildi. Test plaklarının ilk kuyucuklarına toplam 150 uL CLHP ve MA eklendi ve ardından 4 ve 512 ug/mL arasında dozlar ortaya çıkaran seri seyreltmeler yapıldı. Daha sonra, her bir kuyucuğa 1x108/mL L. tropica promastigotları içeren 100 uL kültür eklendi. Promastigotların canlılığı XTT ile kontrol edilirken, parazit sayımı 24. ve 48. saatlerde yapıldı.
Bulgular
TN3’ün 32 ug/mL’de etkili olduğu gözlenmiştir. TN5 dışında test edilen tüm CLHP’ler değişen derecelerde anti-leishmanial aktivite sergilerken, TN5’in en yüksek dozunda bile etkisiz kaldığı gözlenmiştir.
Sonuç
TN3’ün L. tropica’ya karşı in vitro etkinlik gösterdiği belirlenmiştir. Adayın hem etkinliğinin hem de toksisitesinin in vivo testleri içeren daha ileri çalışmalarla araştırılması gereklidir.
Anahtar Kelimeler: Leishmania, antimikrobiyal peptid, katelisidin, tedavi, Türkiye
Kaynakça
CDC website for antimicrobial resistance [Internet]. [cited 2024 Jan 20]. Available from:https://www.cdc.gov/drugresistance/about.html
Ventola CL. The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats. P T. 2015; 40: 277-83.
Jeddi F, Piarroux R, Mary C. Antimony resistance inleishmania, focusing on experimental research. J Trop Med. 2011; 2011: 1-15.
Ok ÜZ, Balcıoğlu İC, Taylan Özkan A, Özensoy S, Özbel Y.Leishmaniasis in Turkey. Acta Trop. 2002; 84: 43-8.
Burza S, Croft SL, Boelaert M. Leishmaniasis. Lancet. 2018; 392: 951-70.
Ozbel Y, Özensoy Toz S. Leishmaniosis. Tıbbi Parazit Hastalıkları (Medical Parasitic Diseases) Izmir: Meta Basım Matbaacılık Hizmetleri; 2007; 197-244.
Sundar S, More DK, Singh MK, Singh VP, Sharma S, Makharia A, et al. Failure of Pentavalent Antimony in Visceral Leishmaniasis in India: Report from the Center of the Indian Epidemic. Clin Infect Dis. 2000; 31: 1104-7.
Robles-Loaiza AA, Pinos-Tamayo EA, Mendes B, Teixeira C, Alves C, Gomes P, et al. Peptides to Tackle Leishmaniasis: Current Status and Future Directions. Int J Mol Sci. 2021; 22: 4400.
Abdossamadi Z, Seyed N, Rafati S. Mammalian host defense peptides and their implication on combating Leishmania infection. Cell Immunol. 2016; 309: 23-31.
El-Dirany R, Shahrour H, Dirany Z, Abdel-Sater F, Gonzalez-Gaitano G, Brandenburg K, et al. Activity of Anti-Microbial Peptides (AMPs) againstLeishmania and Other Parasites: An Overview. Biomolecules. 2021; 11: 984.
Kumar P, Kizhakkedathu J, Straus S. Antimicrobial Peptides: Diversity, Mechanism of Action and Strategies to Improve the Activity and Biocompatibility In Vivo. Biomolecules. 2018; 8: 4.
Bals R, Wilson JM. Cathelicidins - a family of multifunctional antimicrobial peptides. Cell Mol Life Sci. 2003; 60: 711-20.
Rojas-Pirela M, Kemmerling U, Quiñones W, Michels PAM, Rojas V. Antimicrobial Peptides (AMPs): Potential Therapeutic Strategy against Trypanosomiases? Biomolecules. 2023; 13: 599.
Couto J, Tonk M, Ferrolho J, Antunes S, Vilcinskas A, de la Fuente J, et al. Antiplasmodial activity of tick defensins in a mouse model of malaria. Ticks Tick Borne Dis. 2018; 9: 844-9.
Darkin-Rattray SJ, Gurnett AM, Myers RW, Dulski PM, Crumley TM, Allocco JJ, et al. Apicidin: A novel antiprotozoal agent that inhibits parasite histone deacetylase. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996; 93: 13143-7.
Harrington JM, Scelsi C, Hartel A, Jones NG, Engstler M, Capewell P, et al. Novel African Trypanocidal Agents: Membrane Rigidifying Peptides. PLoS One. 2012; 7: e44384.
Unubol N, Selim Cinaroglu S, Elmas MA, Akcelik S, Ozal Ildeniz AT, Arbak S, et al. Peptide Antibiotics Developed by Mimicking Natural Antimicrobial Peptides. Clinical Microbiology: Open Access. 2017; 6.
Wang G, Li X, Wang Z. APD3: the antimicrobial peptide database as a tool for research and education. Nucleic Acids Res. 2016; 44: D1087-93.
Paik D, Pramanik PK, Chakraborti T. Curative efficacy of purified serine protease inhibitor PTF3 from potato tuber in experimental visceral leishmaniasis. Int Immunopharmacol. 2020; 85: 106623.
WHO website for antimicrobial resistance. [cited 2024 Jan 20]; Available from:https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance
Rolff J, Bonhoeffer S, Kloft C, Leistner R, Regoes R, Hochberg ME. Forecasting antimicrobial resistance evolution. Trends Microbiol. 2024; 327: 36-45.
Ponte-Sucre A, Gamarro F, Dujardin JC, Barrett MP, López-Vélez R, García-Hernández R, et al. Drug resistance and treatment failure in leishmaniasis: A 21st century challenge. PLoS Negl Trop Dis. 2017; 11: e0006052.
Özbilgin A, Çavuş İ, Kaya T, Yıldırım A, Harman M. Comparison of in vitro Resistance of Wild Leishmania İsolates, Which are Resistant to Pentavalent Antimonial Compounds, Against Drugs Used in the Treatment of Leishmaniasis. Turkish Journal of Parasitology. 2020; 44: 12-6.
Özbilgin A, Zeyrek FY, Güray MZ, Çulha G, Akyar I, Harman M, ve ark. Türkiye’de Kutanöz Leyşmanyazis Etkeni Leishmania tropica’da Antimon Direnç Mekanizmasının Belirlenmesi. Mikrobiyol Bul. 2020; 54: 444-62.
Zorbozan O, Evren V, Harman M, Özbilgin A, Alkan Yılmaz Ö, Turgay N. Evaluating the Glucantime Concentration for theex vivo Glial Cell Model of Antimony-resistant Leishmania tropica Amastigotes. Turkiye Parazitol Derg. 2021; 45: 237-40.
Giovati L, Ciociola T, Magliani W, Conti S. Antimicrobial Peptides with Antiprotozoal Activity: Current State and Future Perspectives. Future Med Chem. 2018; 10: 2569-72.
Ioannou P, Baliou S, Kofteridis DP. Antimicrobial Peptides in Infectious Diseases and Beyond—A Narrative Review. Life. 2023; 13: 1651.
Santos FA, Cruz GS, Vieira FA, Queiroz BRS, Freitas CDT, Mesquita FP, et al. Systematic review of antiprotozoal potential of antimicrobial peptides. Acta Trop. 2022; 236: 106675.
do Nascimento VV, Mello É de O, Carvalho LP, de Melo EJT, Carvalho A de O, Fernandes KVS, et al. PvD1 defensin, a plant antimicrobial peptide with inhibitory activity against Leishmania amazonensis. Biosci Rep. 2015; 35: e00248.
Souza GS, de Carvalho LP, de Melo EJT, da Silva FCV, Machado OLT, Gomes VM, et al. A synthetic peptide derived of the β2–β3 loop of the plant defensin from Vigna unguiculata seeds induces Leishmania amazonensis apoptosis-like cell death. Amino Acids. 2019; 51: 1633-48.
Savoia D, Guerrini R, Marzola E, Salvadori S. Synthesis and antimicrobial activity of dermaseptin S1 analogues. Bioorg Med Chem. 2008; 16: 8205-9.
Campos-Salinas J, Caro M, Cavazzuti A, Forte-Lago I, Beverley SM, O’Valle F, et al. Protective Role of the Neuropeptide Urocortin II against Experimental Sepsis and Leishmaniasis by Direct Killing of Pathogens. The Journal of Immunology. 2013; 191: 6040-51.
Mendes A, Armada A, Cabral LIL, Amado PSM, Campino L, Cristiano MLS, et al. 1,2,4-Trioxolane and 1,2,4,5-Tetraoxane Endoperoxides against Old-World Leishmania Parasites:In Vitro Activity and Mode of Action. Pharmaceuticals. 2022; 15: 446.
Crauwels P, Bank E, Walber B, Wenzel UA, Agerberth B, Chanyalew M, et al. Cathelicidin Contributes to the Restriction of Leishmania in Human Host Macrophages. Front Immunol. 2019; 10.
Lynn MA, Kindrachuk J, Marr AK, Jenssen H, Panté N, Elliott MR, et al. Effect of BMAP-28 Antimicrobial Peptides on Leishmania major Promastigote and Amastigote Growth: Role of Leishmanolysin in Parasite Survival. PLoS Negl Trop Dis. 2011; 5: e1141.
Marr AK, Cen S, Hancock REW, McMaster WR. Identification of Synthetic and Natural Host Defense Peptides with Leishmanicidal Activity. Antimicrob Agents Chemother. 2016; 60: 2484-91.
Das S, Sardar AH, Abhishek K, Kumar A, Rabidas VN, Das P. Cathelicidin augments VDR-dependent anti-leishmanial immune response in Indian Post-Kala-Azar Dermal Leishmaniasis. Int Immunopharmacol. 2017; 50: 130-8.
