GİRİŞ

Toksoplazmoz, Toxoplasma gondii’nin neden olduğu, insan dahil birçok memeliyi enfekte edebilen paraziter bir hastalıktır (1). İnsanlara bulaş, sporlanmış ookistlerin alınması, iyi pişmemiş etlerin yenmesi, çiğ süt ve süt ürünlerinin tüketilmesi, enfekte kan ürünleri ve vücut sıvıları, organ transplantasyonu ve enfekte anneden bebeğe plasenta aracılığıyla olmaktadır (2,3). Bağışıklık sistemi sağlam hastalar enfeksiyonu asemptomatik olarak veya hafif semptomlarla kendiliğinden geçirirken, immünitesi baskılanmış hastalarda ölümcül tablolar görülebilmektedir (4). Gebeliğin ilk üç ayında kazanılan enfeksiyon abortus, ölü doğum, mental retardasyon, intrakraniyal kalsifikasyon, koryoretinit gibi ağır klinik tablolara neden olur (5). Son trimestera gidildikçe plasenta yoluyla bulaş riskinde artış görülürken, bebekteki kliniğin şiddeti hafifler (6). Son trimesterda edinilen bir enfeksiyonda bebekler tamamen normal olabileceği gibi, ilerleyen dönemde körlük veya sağırlık gibi tablolarla karşımıza çıkabilir (7). Bu nedenle gebelerde ve immünosuprese hasta grubunda enfeksiyonun erken tanısı ve tedavisi önem taşımaktadır (8).

Etkenin tanısında direkt ve indirekt tanı yöntemleri kullanılmaktadır. Direkt yöntemler beyin omurilik sıvısı (BOS), lenf nodu aspirasyonu, göz içi sıvısı gibi örneklerin boyalı mikroskopik incelemesinde etkenin takizoit formunun gösterilmesine dayanmaktadır. Ayrıca alınan örnekler, farelere intrakraniyal veya intraperitoneal olarak enjekte edilerek çoğaltılıp, devamında parasentezle alınan örneklerde inceleme yapılabilmektedir. Ancak bu yöntemlerin hem duyarlılığı düşüktür hem de belirtilen örneklerin alınmasında güçlükler yaşanabilmektedir (9). Daha duyarlı bir yöntem olan polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) ile amniyon sıvısı göz içi sıvısı, BOS gibi örneklerde ile etkeni aramak da mümkündür. PZR’nin duyarlılığı oldukça yüksek olup, az sayıda mikroorganizmayı saptama imkanı sunmaktadır (10). Tanıda çoğunlukla ELISA, enzyme-linked fluorescence assay, immunosorbent agglutination assay, indirect haemagglutination, indirect fluorescent antibody test gibi antikor saptamaya dayanan serolojik testler kullanılmaktadır. Serolojik yöntemler, genellikle IgM ve IgG türü antikorlar ile enfeksiyon zamanını tespit etmeye yönelik bir test olan avidite indeksini saptamayı hedeflemektedir (9). IgM türü antikorlar etkenin alınmasından bir hafta sonra pozitifleşir ve pozitifliği aylar veya yıllar boyu devam edebilir (11). Bu nedenle akut enfeksiyon tanısında tek başına yeterli değildir. Kişinin hayatının bir döneminde etkenle karşılaştığını gösteren IgG, tek başına etkenin alınma zamanı ile ilgili fikir vermemektedir. Antijenlerin antikorlara bağlanma gücünü ölçen bir parametre olan avidite indeksi etkenle karşılaşma zamanı hakkında yorum yapabilmemizi sağlaması açısından önemlidir. Enfeksiyonun erken dönemlerinde avidite indeksi düşük saptanırken, ilerleyen dönemlerde genellikle yükselmektedir (12). Kadınlarda mutlaka gebe kalmadan önce serolojik durum belirlenmeli, seronegatif gebelere toksoplazmozdan korunma önlemleri anlatılmalı ve gebelik süresince 1-2 aylık aralıklarla yakın serolojik izlem yapılmalıdır (13). HIV, organ nakli, kemoterapi gibi nedenlerle immün sistemi baskılanmış kişilerde göz, beyin, kalp gibi organlarda kalan bradizoit formları reaktive olarak ölümcül tablolara neden olabilir. Bu kişilerde reaktivasyon takibi açısından IgG düzeyine bakılması önemlidir. Ancak B hücre yetmezliği sonucunda antikor saptanamayabileceği de hatırlanarak serolojik tanının mutlaka moleküler tanıyla desteklenmesi gerekmektedir (14).

Dünya nüfusunun yaklaşık üçte biri T. gondii ile enfektedir (3) Toksoplazmoz seroprevalansı coğrafik konuma göre değişkenlik göstermekte olup, Afrika’da %90’lara ulaşmakta, Avrupa’nın bazı ülkelerinde %60’lar civarında seyretmektedir (15). Ülkemizde farklı bölgelerden yapılan yayınlarda anti-T. gondii IgG seropozitifliği erkeklerde %8,2 ile %23,4; kadınlarda ise %27 ile %34,1 arasında değişen oranlarda bildirilmektedir (16). Çalışmamızda hastanemize 2017-2021 yılları arasında başvuran hastaların toksoplazmoz serolojisi sonuçlarını retrospektif olarak değerlendirerek hastanemizdeki toksoplazmoz prevalansını belirlemeyi amaçladık.

YÖNTEMLER

İzmir Katip Çelebi Üniversitesi, Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ne 2017-2021 yılları arasında başvuran ve toksoplazma serolojisi istenen hastaların sonuçları retropektif olarak değerlendirilmiştir. Hastaların yaşları, cinsiyetleri, başvurdukları poliklinik/klinik bilgileri, gebelik durumları, anti-Toxoplasma IgM/IgG ve avidite indeksi sonuçları incelenmiştir. Hastalar pozitifliklerin yaşa göre değişimini araştırmak amacıyla 9 ayrı yaş (0-1, 1-9, 10-19, …,70 yaş ve üzeri) grubuna ayrılmıştır. Gebelere ait sonuçlar ayrıca kendi içinde değerlendirilmiştir. Aynı hastaya ait tekrarlayan sonuçların olması durumunda sadece ilk sonuç değerlendirmeye alınmıştır.

Anti-Toxoplasma antikorları Abbott Architect i2000 SR markalı cihazda kemolüminasan mikropartikül immünolojik tetkik yöntemiyle (CMIA) üretici firmanın önerileri doğrultusunda çalışılmıştır. Anti-Toxoplasma IgG için 1,6 IU/mL’den düşük değerler negatif, 1,6-3 IU/mL arası sınır değer, 3 IU/mL ve üzeri değerler pozitiftir. Anti-Toxoplasma IgM için 0,50 indeksin altındaki değerler negatif, 0,50-0,60 arası sınır değer, 0,60 ve üzerindeki değerler pozitif olarak raporlanmaktadır. Avidite indeksinde %50’nin altı düşük avidite, %50-59,9 arası gri zon, %60 ve üzeri yüksek aviditedir.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analizler Graph Pad Prisma V.3 paket programı kullanılarak yapılmış olup, %95 güven aralığında p<0,05 olan değerler anlamlı kabul edilmiştir. Analizlerde nitel verilerin karşılaştırılması için Fisher’s Exact ve ki-kare testleri kullanılmıştır.

BULGULAR

Hastanemizde 2017-2021 yılları arasındaki beş yıllık süreçte 10586’sı (%83,39) kadın ve 2108’i (%16,6) erkek olmak üzere toplam 12694 hastadan anti-Toxoplasma IgG istemi yapılmıştır. Tüm örneklerin %29,58’inde anti-Toxoplasma IgG pozitif saptanırken, kadınlarda pozitiflik oranı %28,13; erkeklerde %36,86 olarak bulunmuştur. Kadınlarda seropozitiflik yüzdesi en fazla %9,97 ile 30-39 yaş grubundadır ve bu yaş grubundaki kadınlar genele bakıldığında da pozitifliğin en fazla saptandığı gruptur. Erkeklerde en yüksek seropozitiflik yüzdesi %6,97 ile 60-69 yaş grubunda saptanmıştır. Anti-Toxoplasma IgG seroloji sonuçlarının yaş gruplarına ve cinsiyetlere göre dağılımı Tablo 1’de ayrıntılı olarak sunulmuştur.

Toplam 12546 hastadan anti-Toxoplasma IgM istemi yapılmış olup, hastaların 10465’i (%83,41) kadın, 2081’i (%16,59) erkektir. Tüm örneklerin %0,94’ünde pozitiflik saptanmıştır. Erkeklerde pozitiflik oranı %0,86 iken, kadınlarda %0,96’dır. Seropozitiflik kadınlarda %0,48, erkeklerde %0,38 ile en fazla 20-29 yaş grubundadır. Tablo 2’de ise anti-Toxoplasma IgM sonuçları ayrıntılı olarak analiz edilmiştir. Suriyeli ve Suriye dışı yabancı uyruklu hastalara ait pozitiflikler kendi içinde değerlendirilmiştir. Türk, Suriyeli ve diğer yabancı uyruklularda IgG pozitifliği sırasıyla %28,62, %48,81 ve %24,07; IgM pozitifliği ise %0,81, %2,18 ve %2,97’dir (Tablo 3).

Gebe polikliniği veya kadın doğum servisindeki hastalarda anti-Toxoplasma IgG pozitifliği %27,78; anti-Toxoplasma IgM pozitifliği %0,64 olarak bulunmuştur. Türk gebelerin anti-Toxoplasma IgG ve IgM düzeyleri sırasıyla %25,88 ve %0,49’dur. Suriyeli gebelerin %47,1’inin IgG ve %1,83’ünün IgM düzeyleri pozitiftir. Suriyeli dışı yabancı uyruklu gebelerde IgG pozitifliği %22,22 iken, IgM pozitifliği %4’tür. Türk, Suriyeli ve diğer yabancı uyruklu gebelerin anti-Toxoplasma seroloji sonuçları Tablo 3’te ayrıntılı olarak verilmiştir.

Toplam 749 hastadan anti-Toxoplasma IgG avidite indeksi istenmiştir. Bu hastaların 206’sından IgG istemi olmadan, 194 tanesinden ise IgG negatif olmasına rağmen avidite indeksi istemi yapılmıştır. IgG’si pozitif olan 349 hastada yüksek avidite indeksi saptanmıştır. Bu hastaların sonuçlarının ayrıntılı değerlendirilmesi Tablo 4’te yapılmıştır.

TARTIŞMA

Toxoplasma gondii, dünyanın her yerinde görülen ve prevalansı %10-90 arasında değişen ihmal edilmiş paraziter hastalıklardan bir tanesidir (17). Hastalık kontrol ve önleme merkezi, Amerika Birleşik Devletleri’inde toksoplazmozun yiyeceklerle bulaşan paraziter enfeksiyonlar arasında mortalite oranı açısından ikinci ve hastaneye yatış oranları açısından dördüncü sıklıkta olduğunu belirtmiş olup, bu veriler bize hastalığın morbidite ve mortalitesinin yüksek olduğunu göstermektedir (18). Toksoplazmoz, en önemli zoonotik protozoal hastalıklardan biridir ve özellikle bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda ölümcül enfeksiyonlara ve gebelerde düşük veya ölü doğumlara neden olmaktadır (19). Hastalığın tanısında serolojik testlerin önemi büyüktür ve özellikle immün sistemi baskılanmış hastaların ve gebelerin taranması ve erken tanısı için oldukça kullanışlıdır.

Toxoplasma prevalansı sosyo-ekonomik düzey, hijyen alışkanlıkları, konak duyarlılıkları, coğrafik konum ve toprağın nem düzeyine göre değişiklik göstermektedir (20). Ülkemizde Toxoplasma serolojik prevalansını araştıran çok sayıda çalışma yapılmış; anti-Toxoplasma IgG ve IgM pozitifliği için sırasıyla %17,22-69,5; %0,5-4 arasında değişen sonuçlar rapor edilmiştir (21). Şanlıurfa’daki gebelerden bildirilen %69,5’lik IgG pozitifliği, bilindiği kadarıyla Türkiye’de saptanan en yüksek orandır ve bölgedeki çiğ et yeme alışkanlığı ile ilişkilendirilmiştir (22). En düşük oran olan %17,22 ise Samsun’dan 2000 yılında bildirilmiştir (23). Bizim çalışmamızda ülkemizde yapılan diğer çalışmalarla uyumlu olarak 2017-2021 yılları arasında anti-Toxoplasma IgG ve IgM pozitifliği sırasıyla %29,58 ve %0,94 olarak saptanmıştır. Hastanemiz yıllık 1.968.196 poliklinik, 398.154 acil servis başvurusu ve 1150 yatak kapasitesi ile oldukça geniş bir hasta popülasyonuna hizmet veren büyük bir eğitim ve araştırma hastanesidir ve sonuçların İzmir’deki toksoplazmoz prevalansını yansıtabileceği düşünülmektedir. Türk, Suriyeli, Suriyeli dışı hastaların sonuçları kendi içinde değerlendirildiğinde anti-Toxoplasma IgG pozitifliği sırasıyla %28,62, %48,81 ve %24,07; IgM ise %0,81, %2,18 ve %2,97 olarak saptanmış olup, hem IgM hem de IgG açısından üç grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,001).

Kadınlarda ve erkeklerde IgG pozitifliği sırasıyla %28,13 ve %36,86 olarak saptanmış olup, aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,001). Şimdiye kadar yapılan çalışmaların aksine anti-Toxoplasma IgG pozitifliği, erkeklerde daha yüksek saptanmıştır. IgG pozitifliğinin kadınlarda daha düşük olmasının bir nedeni olarak, gebelik taramaları nedeniyle kadınlardan daha fazla test istemi yapılması gösterilebilir. Erkeklerden genellikle klinik semptomları toksoplazmozu düşündürdüğü zaman serolojik testler istendiği için pozitiflik yüzdesinin daha fazla olabileceği düşünülmektedir. IgG pozitifliği kadınlarda en fazla 30-39 yaş grubunda, erkeklerde 60-69 yaş grubunda saptanmıştır. Ulusal Parazitoloji Referans Laboratuvarı verileri de kadınlarda IgG pozitifliğinin 30-39 yaş grubu kadınlarda daha fazla olduğunu belirtmektedir. Ancak aynı yayında erkeklerde pozitiflik en fazla 0-1 yaş grubunda saptanmıştır (24). Bu durumun laboratuvarın referans merkez olması nedeniyle konjenital toksoplazmoz şüphesi olan bebek serumlarının doğrulama amacıyla gönderilmesine bağlı olabileceği düşünülmektedir. Bizim çalışmamızda 0-1 yaş grubundaki erkek bebeklerin sadece %0,24’ünde pozitiflik saptanmıştır ve 1-9 yaş grubundan sonra saptanan en düşük orandır. Kadınlarda %0,96, erkeklerde %0,86 olarak saptanan IgM pozitifliği arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p=0,8). Literatürle uyumlu olarak IgM pozitifliği kadınlarda daha fazladır (21,25). Ayrıca IgM pozitifliği en fazla doğurganlık çağı olan 20-29 ve takiben 30-39 yaş gruplarında bulunmuştur. IgM pozitifliğinin doğurganlık çağındaki kadınlarda daha fazla olması maternal enfeksiyon ve konjenital toksoplazmoz taranmasının öneminin vurgulanması açısından son derece önemlidir. Anti-Toxoplasma IgM’nin pozitifliği, akut enfeksiyon tanısı koydurmaz, çünkü pozitiflik enfeksiyon etkeninin alınmasından sonra birkaç yıla kadar devam edebilir (11). Ancak bu gebelerden ardışık test istemleri yapılarak serokonversiyon takibi yapılması ve avidite indeksi çalışılması önerilmektedir (26).

Hastanemizde 2004 ve 2012 yıllarında toksoplazmoz serolojik prevalansını araştıran iki çalışma yürütülmüş ve anti-Toxoplasma IgG pozitiflikleri sırasıyla %43,46 ve %32,4 olarak saptanmıştır (27,28). Bizim çalışmamızda oran %29,58’dir. IgM seropozitifliği 2004 yılında %4,8; 2012 yılında %2,7 ve bizim çalışmamızda %0,94’tür (27,28). Hem IgG hem de IgM seropozitifliklerinde yıllar içinde düşüş görülmüştür. Bu durumun nedeni olarak hijyen ve yeme alışkanlıklarının gelişmesi, halkın bilinçlenmesi, toksoplazmoza verilen önemin artması gösterilebilir.

Maternal akut enfeksiyon konjenital toksoplazmoza neden olabilmesi nedeniyle önem taşımaktadır. Dünyada ve ülkemizde gebelerde toksoplasma serolojisini araştıran çok sayıda çalışma yapılmıştır. Toplam 250 çalışmadaki 723.655 gebenin seroloji sonuçlarının derlendiği bir meta-analizde; IgG pozitifliğinin ortalama %32,9 ve IgM pozitifliğinin %1,9 olduğu belirtilmiştir (29). Dünyanın farklı yerlerinde coğrafik konuma, beslenme alışkanlıklarına, hijyen davranışlarına, sosyo-ekonomik duruma göre prevalans değişmektedir (20). IgG pozitiflik oranı en yüksek Amerika’da, en düşük Batı Pasifik’te; IgM pozitiflik oranı ise en yüksek Doğu Akdeniz’de, en düşük Amerika’da saptanmıştır (29). Ülkemizde ise batıdan doğuya doğru gidildiğinde IgG seropozitiflik oranlarında artış olduğu görülmektedir. Muğla, İstanbul, Ankara, Kahramanmaraş ve Şanlıurfa’daki gebelerde anti-T. gondii IgG pozitifliği sırasıyla %18,8; %26,3; %30; %41 ve %69,5 olarak saptanmıştır. IgM pozitiflik oranının ise %0,2 ve %3,7 arasında değiştiği görülmektedir (22,30-33). Bizim çalışmamızda gebelerdeki anti-Toxoplasma IgG ve IgM pozitiflik oranı sırasıyla %27,78 ve %0,64’tür. Anti-Toxoplasma IgG pozitiflik oranının İstanbul ve Ankara’da yapılan çalışmalarda belirtilen yüzdelerle uyumlu olduğu göze çarpmaktadır. İzmir, nüfus yoğunluğu açısından İstanbul ve Ankara’dan sonra üçüncü sırada gelmektedir ve ülkemizin en fazla göç alan şehirlerinden bir tanesidir. Pozitiflik yüzdelerindeki yakınlığın nüfus dağılımındaki kozmopolitliğin benzer oluşundan kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Çalışmamızda Türk ve Suriyeli gebelerdeki pozitiflikler ayrı olarak değerlendirildiğinde; Türk ve Suriyeli gebelerde IgG pozitifliğinin sırasıyla %25,88 ve %47,10; IgM pozitifliğinin ise %0,49 ve %1,83 olduğu görülmektedir. Türk ve Suriyeli gebeler arasında hem IgG hem de IgM pozitiflik oranları açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0,001). Literatürde Suriyeli mültecilerde toksoplazmoz seroprevalansını araştıran çalışmalarda, IgG ve IgM pozitifliği açısından sırasıyla %45,7-64,6 ve %0,1-6,1 arasında değişen oranlar bildirilmektedir ve çalışmamızla uyumlu olarak Suriyeli gebelerde pozitifliğin daha fazla olduğu ifade edilmektedir (31,33-35). Ülkemizde batıdan doğuya gidildikçe pozitiflikte artış görülmesi ve Suriye uyruklularda Türklere göre prevalansın daha yüksek olması pozitifliğin hem coğrafik konumla hem de sosyo-kültürel ve sosyo-ekonomik alışkanlıklarla ilişkisi olduğunu doğrular niteliktedir (22,30-35).

Enfeksiyona karar vermede IgG ve IgM testlerinin birlikte değerlendirilmesi gerekmektedir. IgG pozitif saptandığında enfeksiyon etkeninin alınma zamanına karar vermek için avidite indeksi faydalı olacaktır. Bu çalışmada hastanemizde 2017-2021 yılları arasında 206 hastadan sadece avidite indeksi istendiği görülmektedir. Bu istemlerin sonuç kısmına avidite indeksinin IgG ile birlikte değerlendirilmesi gereken bir parametre olduğu ve tek başına bir anlam taşımadığı yorumu yazılarak onaylanmıştır. Bu hastaların bir kısmı dış merkezlerden IgG ve/veya IgM pozitifliği nedeniyle ileri tetkik için gönderilen hastalar olabilir ancak çalışmanın retrospektif olarak planlanmasından dolayı klinik durumları ve takipleri hakkında bilgiye ulaşılamamıştır. Ayrıca 194 hastadan IgG negatif olmasına rağmen avidite indeksi istenmiştir. Hekimlerin vakit kaybetmemek ve tek poliklinik kontrolünde tüm testlerin sonucunu görebilmek için IgM, IgG ve avidite indeksini birlikte isteme alışkanlığı bulunmaktadır. Ancak IgG negatif olduğunda avidite indeksi yorumlanamamakta, kafa karışıklığına yol açabilmekte ve gereksiz test istemi maliyetleri yükseltmektedir. Böyle bir durumda avidite indeksi istemenin, anti-Toxoplasma IgM ve IgG pozitif çıktığında laboratuvar hekimi insiyatifine bırakılmasının daha uygun olacağı düşünülmektedir. Alternatif olarak daha küçük hastanelerde IgM ve IgG pozitif saptandığında klinisyenlerle iletişime geçilerek avidite indeksi istemi yapılması sağlanabilir. Testlerin istenmesi ve yorumlanmasında laboratuvar hekimi-klinisyen işbirliğine gidilmesinin önemli olduğu, testlerin akılcı kullanımına ve yorumlanmasına yardımcı olacağı düşünülmektedir. IgG’si sınır değer veya pozitif olan 349 hastanın avidite indeksi yüksek saptanmıştır. Bu hastaların 237 tanesinin IgM’si negatif, 15’i sınır değer ve 83’ü pozitif saptanmış olup, 14 tanesinden IgM istemi yapılmamıştır (Tablo 4).

SONUÇ

Hastanemiz büyük bir eğitim araştırma hastanesi olup, oldukça fazla sayıda hastaya hizmet vermektedir. 2017-2021 yılları arasında anti-Toxoplasma IgG ve IgM pozitiflikleri sırasıyla %29,58 ve %0,94 olarak saptanmış ve literatürde bildirilen seropozitifliklerle uyumlu bulunmuştur. IgM pozitifliğinin 20-29 yaş arası doğurganlık çağındaki kadınlarda daha yüksek olması gebelik taramalarının önemini vurgulamaktadır. Merkezimizde 2004 ve 2012 yıllarındaki pozitifliğin araştırıldığı iki çalışmada seropozitiflikler daha yüksek bulunmuştur. Zamanla prevalanstaki azalma hijyenik koşulların gelişmesi, halkın bilinçlenmesi ve sosyo-ekonomik durumun gelişmesi ile ilişkilendirilebilir. Gebelerin sık aralıklarla taranması, immünosuprese hastalar gibi hassas popülasyonların reaktivasyon takibi açısından serolojik ve moleküler yöntemlerle araştırılması, seronegatif bireylere korunma yöntemlerinin anlatılması gibi uygulamalarla seropozitifliğin daha da azalabileceği ve toksoplazmoz kaynaklı komplikasyonların önlenebileceği düşünülmektedir.

Suriyeli hastalarda ve gebelerde hem anti-Toxoplasma IgG hem de IgM pozitifliği daha yüksek bulunmuştur. Bu durum bize coğrafik konumun ve sosyo-kültürel alışkanlıkların hastalık prevalansı üzerindeki etkisini göstermektedir.

Geniş bir hasta popülasyonunun serolojik verilerinin araştırılmasının ilimizdeki toksoplazmoz görülme sıklığını yansıtabileceğini, özel hasta popülasyonları açısından tarama ve tanı algoritmalarının oluşturulmasına ve epidemiyolojik olarak korunma önlemlerinin planlanmasına katkıda bulunacağını düşünmekteyiz.

*Etik

Etik Kurul Onayı: İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onaylanmıştır (karar no: 0001, tarih: 20.01.2022).

Hasta Onayı: Retrospektif çalışma.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulunda olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

*Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: Ö.U.B., F.B.B., N.B., B.O.P., B.P., A.A.G., H.H.E., S.K., Konsept: Ö.U.B., S.K., Dizayn: Ö.U.B., F.B.B., Veri Toplama veya İşleme: Ö.U.B., F.B.B., N.B., B.O.P., B.P., A.A.G., H.H.E., S.K., Analiz veya Yorumlama: Ö.U.B., F.B.B., N.B., B.O.P., B.P., A.A.G., H.H.E., S.K., Literatür Arama: Ö.U.B., F.B.B., Yazan: Ö.U.B.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.